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隨著分子生物學及流行病學研究的深入，陰道微生態平衡改變與宮頸癌的關系成為研究熱點。為進一步提高宮頸疾病的診治水平，加強學術交流，了解診治難點及疑點，提高宮頸高危型HPV感染的有效性和安全性。山東大學基礎醫學院-齊魯醫院主辦的“瑞琳他抗聯合使用梵必妥治療宮頸高危型HPV感染有效性及安全性的多中心臨床研究”項目啟動會于2023年6月8日召開，本次項目負責人為山東大學齊魯醫院張友忠教授、山東大學基礎醫學院劉世利教授。會議還邀請了多名專家對項目方案、項目基礎研究及其他注意事項進行講解。

近年來，隨著臨床對子宮頸病變研究的不斷深入,大量研究證實，高危型人乳頭瘤病毒 (HR-HPV) 持續感染與宮頸上皮內病變密切相關，且隨病變發展有癌變風險。但也有研究發現，部分HR-HPV感染患者在宮頸惡性病變前可自行轉歸。由此可見，HR-HPV感染并不是導致宮頸癌的唯一因素。女性陰道微生態由陰道解剖結構、陰道菌群、局部免疫及周期性內分泌組成,其中陰道菌群被認為是維持陰道酸性環境和激活免疫功能動態平衡的核心,若陰道菌群失調。可破壞陰道內正常微生態，增加感染性生殖道疾病的發生風險,并且和疾病進展甚至癌變發生相關。

陰道微生態對HPV感染的影響是通過多種分子機制、相關免疫因子實現的。研究表明，HR-HPV感染與陰道微生態存在相關性，陰道微生態動態平衡可促進HR-HPV感染轉歸，而微生態破壞可增加HR-HPV感染侵襲風險，促進宮頸上皮內瘤樣病變進程。陰道內炎癥反應、乳酸桿菌缺失及pＨ值升高均會增加女性對HR-HPV的易感性。因此，子宮頸病變患者有明顯陰道微生態改變及HR-HPV感染，且陰道微生態改變與HR-HPV感染存在一定相關性。

劉世利教授表示，對HR-HPV感染者應同時進行陰道微生態檢測，了解有無合并陰道炎癥。瑞琳他抗可治療宮頸HR-HPV感染，婦科流體敷料有助于陰道炎患者快速恢復和重建陰道微生態環境。通過分別觀察干擾素、干擾素+梵必妥、單獨使用瑞琳他抗、單獨使用梵必妥、瑞琳他抗+梵必妥對臨床菌株生長的促進/抑制作用，實時監控細菌生長過程中ROS改變對免疫細胞分化的影響，以及對HPV病毒的殺滅作用和作用機制。通過最終基礎研究數據和臨床數據來分析菌群改變與臨床HR-HPV治療效果的相關性。

HR-HPV感染并非都會導致癌前病變或宮頸癌，陰道微生物多樣性的改變可能是造成HPV持續感染繼而發生宮頸病變的伴隨因素。陰道微生物不僅可執行生理功能，亦可抵御潛在病原菌感染，一旦菌群結構失衡，就會增加生物個體感染各種生殖系統疾病的風險。已有研究表明陰道微生態環境與宮頸鱗狀上皮內病變 甚至宮頸癌變的發生發展有關。HR-HPV持續感染是宮頸癌發生的主要病因。陰道微生態是HPV入侵宮頸的第一道防線，HR-HPV感染可能與機體陰道微生態平衡存在一定的相關性。

越來越多研究表明，下生殖道感染、陰道微生態失調與HPV感染、CIN及子宮頸癌的發生密切相關。BV是臨床上常見的一種陰道內正常菌群失調所致的混合感染，是由乳桿菌減少、陰道纖毛菌與加德納菌等厭氧菌增多引起的陰道微生態失調綜合征。BV導致陰道pH值升高，黏膜屏障被破壞，黏蛋白降解酶和唾液酸苷酶會增多，加劇了陰道與宮頸黏膜屏障的破壞，促使大量致病菌在陰道內部吸附。很多學者的研究發現，感染HPV的患者陰道菌群多樣性增加，乳桿菌含量明顯下降，多種厭氧菌屬過度增殖，進一步引起陰道內菌群紊亂加重。

劉洪麗教授介紹了陰道微生態與HR-HPV感染的相關共識，陰道微生態失調與HSIL的持續和逆轉緩慢有關。優勢乳桿菌可促進HPV的清除和宮頸病變的逆轉，體內和體外益生菌的使用有助于HPV清除。對HR-HPV持續感染人群、HSIL人群同時合并陰道炎者，應積極治療，爭取盡快恢復正常的陰道微生態環境。項目通過觀察瑞琳他抗聯合使用梵必妥治療宮頸HR-HPV前后陰道微生態指標的變化，進一步揭示梵必妥通過改善陰道內微環境，促進HR-HPV轉陰的作用機制。

陰道微生物受環境、生活習慣、激素等多種因素的影響，菌群結構的組成有所不同，而占比不同的菌群因其不同的生物學特性導致它們在HPV感染及宮頸病變的發生中呈現不同的相關性。常見菌群結構的組成為卷曲乳桿菌、加氏乳桿菌、惰性乳桿菌、詹氏乳桿菌和缺乏乳桿菌；研究發現卷曲乳桿菌能夠分泌黏附因子促進乳酸桿菌黏膜定植而抑制陰道加德納菌依附；能夠產生的過氧化氫調節陰道內pH及抑制致病微生物的生長；能夠分解陰道細胞內的糖原，產生乳酸分子激活環磷酸腺苷上調細胞的自噬作用，清除陰道局部凋亡細胞、氧化應激碎片等對陰道上皮細胞發揮了重要的保護作用。

以惰性乳桿菌為主和缺乏乳桿菌的陰道微生態中，左旋乳酸比例較高，使細胞外基質金屬蛋白酶誘導因子表達增加和基質金屬蛋白酶8(MMP-8) 的活化，導致宮頸完整性破壞，利于HPV侵入基層角化細胞。以卷曲乳桿菌為主的陰道微生態中，宮頸陰道黏液黏性較高，可限制病毒顆粒的侵入，還能夠抑制組氨酸去乙酰化酶，激活一些參與陰道局部固有免疫分子的基因轉錄，從而達到激活免疫清除病原體的目的。

與會專家們圍繞“如何正確聯合瑞琳他抗和梵必妥治療宮頸高危型HPV感染？”進行了深入探討，專家們一致認為，改善陰道微生態可以顯著地減少持續感染HPV的風險，是今后HPV干預的研究方向之一。最后，與會專家認可了梵必妥在陰道微生態調節臨床中的應用，贊揚了梵必妥援助項目減輕患者經濟負擔的舉措。本次研究旨在分析瑞琳他抗聯合使用梵必妥治療宮頸高危型HPV感染有效性及安全性，以期為宮頸高危型HPV感染的治療提供參考。